Клиническая картина AL амилоидоза разнообразна и зависит от количества и характера поражения органов.
На первом месте — вовлечение сердца, на втором месте почки, далее нервная система, мягкие ткани, печень и т.д.
● Поражение сердца наблюдается примерно у 80% пациентов.Клиническая картина связана с накоплением амилоида в миокарде, что характеризуется утолщением межжелудочковой перегородки и стенок желудочков, а также развитием рестриктивной кардиомиопатии, что может привести к систолической или диастолической дисфункции и появлению симптомов сердечной недостаточности. Особенностью течения сердечной недостаточности при амилоидозе служит ее рефрактерность к терапии, возможно длительное сохранение нормальной фракции выброса при наличии выраженных симптомов. Отложение амилоида в миокарде также приводит к развитию различных форм нарушения ритма и проводимости: мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия, синдром преждевременного возбуждения желудочков, различные блокады и синдром слабости синусового узла. Вследствие отложения амилоида в коронарных артериях возможно развитие инфаркта миокарда. Амилоидные отложения в клапанных структурах симулируют картину клапанного порока.Основным признаком амилоидоза сердца на электрокардиограмме бывает снижение вольтажа зубцов комплекса QRS (45% случаев). Может быть инфарктоподобный тип электрокардиограммы (45% случаев).
Наиболее адекватным методом диагностики амилоидной кардиомиопатии считают эхокардиографию, с помощью которой можно диагностировать симметричное утолщение стенок желудочков, дилатацию предсердий, нарушения гемодинамики.
|
|
Деформация доплеровского изображения по типу «бычьего глаза» — типичная картина аномальной глобальной продольной деформации с явно аномальной базальной функцией и сохраненной апикальной функцией.
● Поражение почек встречается примерно у 70% пациентов и чаще всего проявляется бессимптомной протеинурией или клинически выраженным нефротическим синдромом, с разной степенью выраженности отеков от нижних конечностей до распространенных отеков со скоплением жидкости в полостях тела. Одним из признаков наличия белка в моче, является ее пенистость.
● Поражением периферической нервной системы (20%) — смешанная сенсорная и моторная периферическая нейропатия являются характерной чертой течения AL амилоидоза. Клиническая картина нейропатии при всех типах амилоидоза практически одинакова, поскольку обусловлена сходными процессами: в первую очередь, дегенерацией миелиновой оболочки нервов, а также компрессией нервных стволов отложениями амилоида и ишемией в результате амилоидных депозитов в стенках сосудов.
В большинстве случаев возникает симметричная дистальная нейропатия с неуклонным прогрессированием. В дебюте поражения нервной системы наблюдаются, главным образом, сенсорные нарушения, в первую очередь болевой и температурной чувствительности, позже присоединяются нарушения вибрационной и позиционной чувствительности, двигательные нарушения. Ранними симптомами нейропатии бывают парестезии (мурашки, покалывания) или мучительные дизестезии (любое прикосновение к коже вызывает «простреливающую» боль). Нижние конечности вовлекаются в патологический процесс чаще, чем верхние. Пациенты часто предъявляют жалобы на ощущение мокрых ног и замерзание ног.
● Синдром запястного канала (20-50%): чаще двусторонний, обусловлен сдавлением срединного нерва в запястном канале амилоидом, откладывающимся в связках запястья.
● Поражение автономной нервной системы (15%) проявляется ортостатической артериальной гипотонией, которая наблюдаются у 11% больных в момент постановки диагноза, пациенты предъявляют жалобы на внезапные падения и потерю сознания.
Автономные дисфункции так же часто манифестируют с нарушений функции мочевого пузыря (недержание мочи), запоров вплоть до полной атонии кишечника или наоборот появление диареи (стул может сопровождать каждый прием пищи или жидкости). Нарушение потенции у мужчин также относится к поражению автономной нервной системы).
● Поражение печени (17%) — гепатомегалия и/или повышение уровня щелочной фосфатазы. Основные жалобы включают тяжесть в правом подреберье, в запущенных стадиях кровотечение из геморроидальных вен и расширенных вен пищевода.
● Поражение мягких тканей (17%), суставов, лимфатических узлов в следствие отложения амилоида проявляется увеличением размеров языка (макроглоссия, 15%),лимфатических узлов, псевдогипертрофией мышц, артропатией.
● Поражение кожи : наиболее частым из проявлений являются параорбитальные геморрагии, возникающие при малейшем напряжении. Предлагаемые механизмы включают дефицит фактора X из-за связывания его с амилоидными фибриллами в основном в печени и селезенке; снижение синтеза факторов коагуляции у пациентов с прогрессирующим поражением печени. Описаны также папулы, бляшки, узелки, пузырьковые высыпания. Нередко наблюдают индурацию кожи, аналогичную склеродермической. Редким вариантом поражения кожи при AL-амилоидозе служат нарушения пигментации (от выраженного усиления до тотального альбинизма), алопеция, трофические нарушения.
● Поражение желудочно-кишечного тракта (8%).Поражение пищевода проявляется преимущественно дисфагией (нарушением прохождения пищи по пищеводу). О поражении желудка и кишечника могут свидетельствовать кишечные кровотечения, а также препилорическая непроходимость желудка или механическая кишечная непроходимость из-за отложения амилоидных масс. У больных с преимущественным поражением толстой кишки возможно появление клинических симптомов, имитирующих язвенный колит. Синдром мальабсорбции развивается приблизительно у 4–5% больных и ведет к значительной потере веса (более 10 кг).
● Поражение дыхательной системы в большинстве случаев протекает бессимптомно или со скудной клинической симптоматикой. Одним из ранних признаков болезни может быть охриплость или изменение тембра голоса вследствие отложения амилоида в голосовых связках, опережающего его появление в дистальных отделах дыхательных путей. В легких амилоид откладывается преимущественно в альвеолярных перегородках, что приводит к развитию кашля и одышки, и в стенках сосудов. Описаны также ателектазы и инфильтраты в легких. Рентгенологическая картина не специфична.
1. Наличие системного поражения органов-мишеней, связанного с амилоидозом (почки, печень, сердце, желудочно-кишечный тракт, нервная система);
2. Обнаружение амилоида путем биопсии любой ткани (аспират подкожного жира, костный мозг или биоптат органа) — положительный результат окрашивания «конго-красным» ;
3. Подтверждение связи типа амилоида с легкой цепью иммуноглобулина (протеомный анализ на основе масс-спектрометрии или иммуно-электронная микроскопия или иммуногистохимическое исследование конго-позитивных масс);
4. Наличие плазмоклеточной дискразии (присутствие моноклонального белка в сыворотке крови или моче, аномальное соотношение свободных легких цепей или наличие клональных плазматических клеток в костном мозге);
Для постановки диагноза необходимо наличие всех 4 признаков!| Почки | Суточная потеря белка > 0,5г/сут, в основном за счет альбумина |
| Сердце | Толщина межжелудочковой перегородки >12мм, при отсутствии других кардиологических причин, NT-proBNP>332нг/л |
| Печень | Вертикальный косой размер правой доли >15 см, повышение уровня щелочной фосфатазы > 1,5 норм |
| Нервная система | Периферическая НС: симметричная полинейропатия нижних конечностей. Автономная НС: расстройства стула, псевдо- обструктивный синдром, расстройство мочеиспускания |
| ЖКТ | Биопсия органа. Клинически — наличие кровотечений |
| Легкие | Биопсия органа+симптомы |
| Мягкие ткани | Макроглоссия Артрит Хромота Миопатия или псевдогипертрофия мыщц Увеличение лимфатических узлов Синдром карпального канала |
В основе лечения системного AL амилоидоза лежит химиотерапия, направленная на подавление клона плазматических клеток, секретирующих амилоидогенные легкие цепи.
ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ ТЕРАПИИ :
1.Быстрое и глубокое снижение амилоидных предшественников
2. Удаление амиллоидных фибрилл из органов и тканей
Подавление синтеза амилоидного белка обеспечивает наивысшую степень терапевтической эффективности, благодаря чему улучшаются функции органов (в первую очередь сердца), что приводит к увеличению продолжительности жизни пациента.
У всех пациентов с впервые выявленным AL амилоидозом должна быть рассмотрена возможность выполнения высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией аутологичного костного мозга.
| Система стадирования | Пороговые значения | Стадия | Общая выживаемость |
| Стандартная прогностическая система Mayo | • NT-proBNP >332 нг/л • Tропонин Т >0.035 нг/мл (или тропонин I > 0.1 нг/мл) |
I. все показатели ниже пограничного уровня II. 1 повышен III. 2 повышены |
I. от 26 месяцев и дольше II. 11 – 49 месяцев III. 4 – 6 месяцев |
| Европейская система стадирования | III стадия по стандартной прогностической системе Mayo плюс факторы риска: •систолическое АД <100 мм.рт.ст. •NT-proBNP >8500 нг/л |
a. нет ни одного фактора риска b. один фактор риска c. два фактора риска |
a. 26 месяцев b. 6 месяцев c. 3 месяца |
| Пересмотренная прогностическая система Mayo | • NT-proBNP >1800 нг/л • Tропонин Т >0.025 нг/мл (или тропонин I > 0,07 нг/мл) • dFLC >180 мг |
I. все показатели ниже пограничного уровня II. 1 повышен III. 2 повышены IV. все 3 повышены |
I. 94 месяца II. 40 месяцев III. 14 месяцев IV. 6 месяцев |
| Почечная система стадирования | • СКФ <50 мл/мин 1,73м2 • протеинурия >5 г/24 часа |
I. оба показателя в пределах пороговых значений II. один из показателей вне пороговых значений III. оба показателя вне пороговых значений |
I. риск диализа в ближайшие 2 года 0-3% II. риск диализа в ближайшие 2 года 11-25% III. риск диализа в ближайшие 2 года 75% |
dFLC- разница между вовлеченными (амилоидогенными) и невовлеченными циркулирующими свободными легкими цепями; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; NT-proBNP, N-терминальный пронатриуретический пептид типа-B.
- Стандарт: схемы на основе бортезомиба
- Риск адаптированная терапия
ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
ОХЧО — очень хороший частичный ответ
Критерии отбора пациентов для выполнения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток:
•Физиологический возраст ≤70 лет
•Тропонин Т <0,06 нг/мл или тропонин I < 0,1 нг/мл
•Систолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст.
•Клиренс креатинина ≥30 мл / мин (возможно при хроническом стабильном диализе)
•Статус ECOG ≤2
•Сердечная недостаточность I -II (NYHA)
•Не более двух органов, которые в значительной степени поражены (печень, сердце, почки или вегетативная нервная система)
•Отсутствие больших плевральных выпотов
•Нет зависимости от кислородной терапии
Это рекомендации; решение о приемлемости трансплантации должно приниматься на основе оценки риска и пользы, а также потребностей и пожеланий пациента.
Гематологический ответ должен наступить после 2-4 курсов терапии, клинический ответ наступает отсрочено: для сердца ~ 9,4 мес, почки ~ 6 мес, печень ~ 6,1 мес, однако, у пациентов с тяжелым поражением органов клинический ответ может наступать через годы от момента окончания терапии.
Гематологический ответ и критерии прогрессирования: |
|
| Категория ответа | Критерии |
| Полный ответ | Нормализация соотношения FLC, отсутствие парапротеина |
| Очень хороший частичный ответ (ОХЧО) | Редукция dFLC<40 мг/л |
| Частичный ответ (ЧО) | Более чем 50% редукция dFLС |
| Нет ответа | Менее чем частичный ответ |
| Прогрессирование/ рецидив |
При полном ответе: появление парапротеина, дважды зафиксированное ненормальное соотношение FLC Из частичного ответа: 50% увеличение парапротеина в крови (более 0,5 мг/дл) или 50% увеличение парапротеина суточной мочи (более 200 мг/дл) 50% увеличение FLC сыворотки крови (более 100 мг/л) |
Клинический ответ (да/нет) и критерии прогрессирования: |
||
| Орган | Ответ | Прогрессирование |
| Сердце | Снижение NT-proBNP на 30% или >300нг/л или уменьшение NYHA на 2 и более уровня | Увеличение NT-proBNP на 30% или >300 нг/л или снижение фракции выброса на 10% |
| Почки |
50% снижение СПБ, при этом клиренс креатинина не должен снизиться более чем на 25% |
50% увеличение СПБ. Снижение клиренса креатинина на 25% и более |
| Печень | 50% снижение ЩФ | 50% увеличение ЩФ от самого низкого уровня |
| Нервная система | Улучшение ЭНМГ | Ухудшение ЭНМГ |
| Клинический ответ и критерии прогрессирования (новая система оценки 2018 г): | |||
| Орган | Сердце | Почки | Печень |
| Нет ответа органа | ≤30% снижение NT-proBNP от базового уровня | ≤30% снижение протеинурии от базового уровня | ≤30% снижение ЩФ от базового уровня |
| Частичный ответ | 31-60% снижение NT-proBNP от базового уровня | 31-60% снижение протеинурии от базового уровня | 31-60% снижение ЩФ от базового уровня |
| Очень хороший частичный ответ | > 60% снижение NT-proBNP от базового уровня до > 400 пг / мл | > 60% снижение протеинурии от базового уровня до уровня > 200 мг / 24 часа | > 60% снижение ЩФ от базового уровня до более 2х норм |
| Полный ответ | NT-proBNP < 400 пг / мл | Протеинурия менее 200 мг / 24 часа | ЩФ менее 2х норм |
| Прогрессирование | Увеличение NT-proBNP (> 30% и> 300 пг /мл) или увеличение тропонина Т на 33% или уменьшение фракции выброса ≥10% | 50% увеличение СПБ. Снижение клиренса креатинина на 25% | 50% увеличение ЩФ от самого низкого уровня |
ЩФ — щелочная фосфатаза, dFLC- разница между вовлеченными (амилоидогенными) и не вовлеченными циркулирующими свободными легкими цепями; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; NT-proBNP — N-терминальный пронатриуретический пептид типа-B, ЭНМГ — электронейромиография.
